La investigación fue encabezada por los doctores Guillermo Mazzolini y Juan Miguel Bayo Fina, vinculados al Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT) de la Universidad Austral y del Conicet, junto a investigadores de Argentina, España y Alemania. Los resultados fueron publicados en la revista Molecular Therapy: Oncology, especializada en terapias oncológicas.
El hepatocarcinoma, el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado, constituye uno de los mayores desafíos en la oncología. Uno de los problemas que enfrenta es que un gran número de casos se detectan en etapas avanzadas, lo que muchas veces dificulta la aplicación de tratamientos curativos. “Por ese motivo, a menudo no es posible aplicar un tratamiento efectivo”, explica Mazzolini.
En dichos casos, las opciones de tratamiento suelen basarse en diferentes combinaciones de inmunoterapia. A diferencia de otros tratamientos que atacan directamente a las células tumorales, esta estrategia busca que las defensas naturales del organismo reconozcan y eliminen el cáncer.
“Estos tratamientos han mejorado significativamente las opciones y la sobrevida de los pacientes, pero aproximadamente un tercio logra una respuesta objetiva”, afirma Mazzolini. Una de las razones de este fenómeno radica en que algunos tumores presentan escasas células del sistema inmunológico dentro de ellos, o bien, estas no funcionan adecuadamente al intentar atacar las células cancerosas.
Con el fin de superar esta limitación, los investigadores exploraron métodos para alterar el entorno en el que se desarrolla el cáncer, descubriendo el papel de la proteína SMYD2, cuya presencia se encuentra aumentada en diferentes tipos de cáncer y está relacionada con la regulación de procesos vinculados al crecimiento tumoral.
Para evaluar su función, el equipo empleó diversas metodologías, que incluyeron el análisis de muestras de pacientes con hepatocarcinoma, experimentos en cultivos de células tumorales y el bloqueo de SMYD2 en modelos animales. Así, lograron observar fenómenos que van desde el comportamiento celular hasta el desarrollo tumoral en organismos completos.
“Lo que encontramos es que SMYD2 contribuye a crear un ambiente que permite al tumor eludir la respuesta inmune”, explica Bayo Fina. Al bloquear esta proteína, se observaron dos fenómenos: “No solo notamos que el tumor crecía menos, sino que además el sistema inmune podía actuar de manera más eficaz contra él”.
Este cambio se produjo en lo que se denomina microambiente tumoral, el conjunto de células, moléculas y tejidos que rodean al tumor e impactan en su comportamiento. Los resultados sugieren que la actividad de SMYD2 no solo favorece el crecimiento canceroso, sino que también produce condiciones que obstaculizan la respuesta inmune del organismo.
Uno de los hallazgos más significativos se presentó cuando los investigadores combinaron el bloqueo de SMYD2 con un tratamiento anti-PD-1, un tipo específico de inmunoterapia. La proteína PD-1, presente en algunas células del sistema inmunológico, actúa como un antídoto a su actividad. Ciertos tumores utilizan este mecanismo para evitar ser atacados, mientras que los fármacos anti-PD-1 buscan liberar esta restricción y reactivar la respuesta defensiva del cuerpo contra las células cancerosas.
“Cuando combinamos el bloqueo de SMYD2 con inmunoterapia, similar a la que se aplica a los pacientes, el efecto contra el tumor fue superior al de cada tratamiento por separado”, afirma Bayo Fina. El objetivo, aclara, no es reemplazar las terapias existentes: “La idea no sería sustituir la inmunoterapia, sino modificar el entorno tumoral para que el sistema inmune funcione de manera más eficaz, haciendo que tumores que inicialmente responden poco se vuelvan más sensibles a los tratamientos inmunoterápicos”.
Si este efecto puede reproducirse en humanos, la estrategia podría ayudar a enfrentar uno de los grandes retos actuales de estos tratamientos: aumentar la cantidad de pacientes que obtienen beneficios. Sin embargo, existe una considerable distancia entre los resultados obtenidos en laboratorio y la posible llegada de una nueva terapia a la práctica clínica.
El trabajo se encuentra en una fase preclínica, es decir, anterior a las pruebas de un eventual medicamento en humanos. “Aún queda un camino por recorrer y nos encontramos en la etapa de pruebas de concepto”, advierte Mazzolini. Para llevar a cabo los experimentos, los investigadores emplearon un fármaco diseñado específicamente para bloquear SMYD2, que no está destinado a su uso en personas.
“El compuesto utilizado no cuenta con las características necesarias para la administración en humanos”, explica Mazzolini. Por ello, el próximo gran desafío será desarrollar una molécula capaz de bloquear esta misma proteína, que además cumpla con los requisitos para convertirse en un medicamento potencial: deberá ser suficientemente potente y específica, ser administrable de manera adecuada, alcanzar el tumor y presentar un perfil de seguridad aceptable.
Este desarrollo representaría el inicio de una nueva fase. Una vez identificado un candidato, será necesario realizar nuevos estudios preclínicos para evaluar su comportamiento en el organismo, estudiar las dosis y, especialmente, analizar su seguridad. Solo después de obtener resultados favorables se podrá solicitar autorización para llevar a cabo los primeros ensayos clínicos en pacientes.
Bayo Fina subraya que este proceso requiere tiempo, y que cada fase debe aportar evidencias suficientes para justificar el avance hacia la siguiente. “Es un proceso que lleva varios años, en el cual cada etapa tiene que demostrar que vale la pena continuar”, explica.
Por eso, los investigadores enfatizan la necesidad de evitar que los hallazgos sean interpretados como el surgimiento inmediato de una nueva alternativa terapéutica. El verdadero valor de este trabajo radica, por el momento, en la identificación de un mecanismo poco explorado que podría ser clave para el desarrollo de futuros tratamientos.
